01文章总体背景
一直以来，溶酶体被认为是降解各类生物大分子和一些受损的细胞器的“垃圾处理中心”，然而溶酶体的功能绝不仅限于此，有研究表明溶酶体可能也是细胞的代谢中枢，它也会参与营养信号的感知和传递。
近日，德国莱布尼茨分子药理学研究所在Cell上发表了题为Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion的文章，首次确定了发生于溶酶体中的一种基于PI(3)P/ PI(4)P的脂质转换机制，该机制协调了不同营养条件下mTORC1介导的合成代谢和分解代谢信号之间的功能转换，把溶酶体的功能从“垃圾处理中心”拓展到感知营养条件进而调控溶酶体的形态与功能、激活mTORC1调整合成代谢和分解代谢中。
02文章研究内容
这篇文章的亮点之一就是选题不落俗套，营养对溶酶体功能的调控机制是一个很新颖的切入角度，溶酶体合成/分解代谢功能平衡是近年热门的代谢研究新方向；其次，本文的机制阐述也十分巧妙，由脂质PI(3)P和PI(4)P的转换调控溶酶体功能可谓是创意十足。
01基本现象
利用荧光探针，研究人员发现饥饿细胞的核周区域聚集了大量密集的降解溶酶体，饥饿处理细胞后其内部各细胞器发生了PI(4)P的定位转移，这说明饥饿可以可逆的提高溶酶体PI (4)P水平。
图一 饥饿可以可逆的提高溶酶体PI (4)P水平
· 这便是本文的第一大亮点：荧光探针+光学报告基因阐明基本现象，不同营养状况下溶酶体定位和PI(4)P定位的改变，变化趋势附上统计图更是一目了然。
02机制揭示
PI(4)P如何控制溶酶体的功能来动态响应细胞营养状态？
研究人员发现了一种和PI(4)P变化相反的磷脂酰肌醇信号PI(3)P：当溶酶体上的PI(4)P水平增加时，PI(3)P的合成会得到抑制，而增加PI(3)P的水平同样也会抑制PI(4)P的生成。
研究发现，在营养充足条件下，PI(3)P水平升高，mTOR活性增强抑制PI(4)P的合成，促进合成代谢；而在饥饿条件下，PI(4)P生成增加，增强溶酶体的活性并抑制mTOR激活，促进分解代谢。
· 不局限于现象中观察到的PI(4)P，而又在机制研究中引入了另一种信号PI(3)P，也是文章研究思路的另一个亮点。
·
图二 溶酶体PI (3)P/PI (4)P拮抗控制mTORC1信号通路
那么，PI(3)P和PI(4)P的拮抗又受什么因素调控呢？加上有关感知营养丰度的mTORC1信号通路，就有了一个完整的脂质开关感知营养的机制了。
那么PI(3)P和PI(4)P标记的溶酶体在形态和功能上是否代表了不同的群体呢？研究人员开发了一个多色活体相关光和电子显微镜来可视化地探究这个问题。他们发现细胞中确实包含两个形态和功能上不同的溶酶体群体：①以PI(3)P标记的小运动多层囊泡；②包含PI (4)P的大电子密集降解静态室。
图三 PI (3)P和PI (4)P标记了两个不同的溶酶体群体
· 一般的研究在前面证明了脂质开关感知营养后基本就会满意地止步于此了，但是人家顶刊就是出人意外地更进一步：发现细胞中确实存在不同类型的溶酶体群体，其特征是不同的信号脂质（PI (3)P和PI (4)P）的存在，可以说这个发现让这篇文章的实力又上升了不少。
03文章思路解读
这项研究从营养对溶酶体结构和功能的影响入手，发现营养状态可以通过调节信号脂质的变化来控制溶酶体的形态和功能，从而影响细胞的代谢和适应性反应，这些发现拓展了我们对于细胞如何感知并快速响应外界营养状态变化的理解与认识。
这篇文章的可取之处主要有两个：
· 一是切入点，溶酶体合成/分解代谢功能平衡是个很新的方向，因为溶酶体相关的研究主要集中的“垃圾处理”上；
· 第二个就是这篇文章的机制研究很有高度，最主要是因为他没有拘泥于PI(4)P止步，而是引入了另外一个磷脂酰肌醇信号PI(3)P，发现在营养状态改变时二者存在拮抗作用，并进一步可视化地发现这两种磷脂酰肌醇信号标记的溶酶体是不同的群体。
然而，这项研究仍然存在不足，本文虽然发现PI(3)P和PI(4)P标记的溶酶体在形态和功能有很大的不同，并且可以据此将其区分为不同的溶酶体群，但是关于PI(4)P和PI(3)P在溶酶体中水平的拮抗变化（营养状况的改变）如何导致溶酶体的形态学改变仍未可知。
这篇文章也给我们提示了一个很好的复现角度：营养丰度的变化对于各个细胞器都是一致的，那么其他的细胞器是否也存在PI(4)P和PI(3)P脂质开关来感知营养呢？
04国自然课题应用
这篇文章读下来给人的感觉就是创新性十足，不论是选题切入点还是机制揭示都不落俗套。其实不只在顶刊中是这样，创新性也是国自然申请中的关键词，也是所有函评意见中出现频率最多的问题。
而今天这篇文章，正好能够从这两个角度给我们创新思路上的启发。顶刊虽不是人人能发，但通过借鉴这种创新思维，或许能为我们的国自然项目加分。
§ 除了溶酶体代谢外，还有一些较新的、少见的研究热点如相分离、胞葬、泛凋亡、副凋亡、血管拟态等等。跳出过去研究中的旧通路、旧分子，并且在研究一个现象时，尝试加入和该分子有关联的其他分子或机制，也许能有新的发现。
§ 此外，本文使用的实验结果表现方法也值得我们在写标书时参考。如果你在材料/检测技术等方面有优势，那么可以参考文中针对复杂问题结果表现的显微镜解决方案，在实验方法上有所创新。如果做不到这么高难度的创新，类似“荧光探针+光学报告”的表现方式更加简洁明确，也能从可读性和研究基础方面提高标书的水平。
